Самоорганизация – проще, чем кажется

 

  Явление самоорганизации определило все переходные моменты в истории нашего мира, начиная с самого рождения Вселенной: формирование первых атомов, звезд, планет, жизни, человеческого общества. Всеобщность этого явления делает его очень важным для научного исследования, однако необходимость междисциплинарного подхода препятствовала ему вплоть до середины прошлого века. Одной из первых работ в области самоорганизации стало исследование Алана Тьюринга, широко известного за свой вклад в математику, информатику и искусственный интеллект. В своей работе Алан Тьюринг предположил, что ключом к многим явлениям морфогенеза, то есть формирования органов у живых организмов, является неустойчивость пространственно-однородного состояния в системе диффундирующих по ткани и взаимодействующих друг с другом химических веществ, локальная концентрация которых влияет на поведение клеток, составляющих эту ткань. Такая неустойчивость может приводить к неоднородному распределению этих веществ и следовательно – к разному поведению клеток на разных участках ткани. По такому механизму, согласно гипотезе Тьюринга, у живых организмов на заданном расстоянии друг от друга могут образовываться щупальца, листья и другие органы. Кроме того, узоры на шкурах животных могут формироваться по аналогичному принципу. Поначалу гипотеза Тьюринга не принималась научным сообществом всерьез, но впоследствии она нашла широкое применение во множестве исследований не только биологических, но и физических, химических и даже социологических систем, в которых ключевыми процессами являются локальное взаимодействие элементов и их случайное передвижение в пространстве.

 

Структуры Тьюринга, впервые полученные в химическом эксперименте.

 

  Алан Тьюринг вывел условия для образования стационарных структур в системах, состоящих из двух взаимодействующих элементов. Согласно им, один из элементов должен быть самоактиватором, увеличение концентрации которого стимулирует его собственное производство. Второй вид должен быть самоингибитором, действующим противоположным образом. Кроме того, подвижность – или коэффициент диффузии – самоингибитора должна быть достаточно выше, чем у самоактиватора – насколько именно, зависит от конкретных значений остальных параметров системы, которые определяют скорости реакций веществ и называются кинетическими. Эти условия составляют концепцию «короткодействующей активации и дальнодействующего ингибирования» (КАДИ). В дальнейшем эта концепция стала общепринятой и для систем с произвольным числом переменных. Основным ее недостатком является то, что, согласно ей, структуры Тьюринга могут возникать в значительном диапазоне кинетических параметров системы, только если подвижности переменных сильно различаются. При этом для химических и биологических систем это, как правило, не так – например, коэффициенты диффузии абсолютного большинства белков в животной ткани различаются не более, чем в несколько раз, что оставляет лишь узкое окно для значений кинетических параметров, при которых могут формироваться структуры. Эта черта является основным объектом критики теории Тьюринга – ведь в биологии, как правило, значения кинетических параметров варьируются в широких пределах как для разных особей, так и для разных участков ткани одной особи, а также просто со временем. Таким образом, с первого взгляда механизм, предложенный Тьюрингом, не является стабильным – то есть незначительное случайное изменение параметров модели запросто может привести к прекращению формирования структур – и в результате животное не получит необходимых ему органов или останется без узоров на шкуре.

  Известным приемом, позволяющим значительно повысить стабильность механизма Тьюринга, является обратимое связывание вещества-самоактиватора с третьим, неподвижным, элементом, благодаря чему его эффективная подвижность может быть существенно замедлена. Благодаря этому методу структуры Тьюринга впервые были получены искусственно в 1990 году. Тем не менее, этот прием также вписывается в концепцию КАДИ. Однако в последние годы появились свидетельства того, что в многокомпонентных системах структуры Тьюринга могут формироваться и в обход общепринятой концепции. В частности, было продемонстрировано существование систем с одним неподвижным элементом, в которых структуры Тьюринга возникают при любых коэффициентах диффузии подвижных элементов. Сотрудники нашего Центра «Математическое моделирование в биомедицине» Максим Кузнецов и Андрей Полежаев занялись исследованием этого явления и впервые вывели общие условия, при которых системы обладают данным свойством.

 

Структуры Тьюринга, возникающие при математическом моделировании трехкомпонентной системы с одним неподвижным элементом, при отношениях подвижностей двух других элементов: (а) 1; (б) 1000; (в) 0,001.

 

  Оказалось, что при наличии в системе неподвижного элемента, не влияющего напрямую на собственное производство – то есть, не являющегося ни самоактиватором, ни самоингибитором – условия для формирования структур Тьюринга качественно изменяются. Особо любопытно, что при этом ключевую роль начинает играть схема типов взаимодействий этого элемента с двумя подвижными элементами. Под типом взаимодействия подразумевается один из трех случаев, в которых увеличение концентрации одного элемента: 1) стимулирует производство другого, 2) ингибирует его или 3) не влияет на него.  Исследование, проведенное нашими сотрудниками, показало, что, при определенных схемах типах взаимодействий элементов в системе, структуры Тьюринга формируются в ней не только при любых коэффициентах диффузии подвижных элементов, но и при любых значениях кинетических параметров системы (по крайней мере, если в отсутствие диффузии система оказывается устойчива – иначе происходит борьба разных типов неустойчивостей, которая может приводить к разным результатам). Такие условия предлагают несколько более сложный, но гораздо более стабильный механизм формирования структур Тьюринга по сравнению с классическим – в то время как скорости реакций в биологии могут варьироваться в очень широких пределах, тип влияния одного элемента на другой обычно четко задан.

 

Примеры схем взаимодействий элементов, при которых неустойчивость Тьюринга проявляется при любых значениях параметров системы.

 

  На данный момент неизвестно, реализуется ли такой механизм в живой природе, однако никакое из его условий не противоречит биологическим законам. Более того, так как развитие живого мира диктуется законами биологической эволюции, высокая стабильность найденного механизма должна обеспечить его распространение в природе при условии возможности его реализации. При этом необходимость наличия неподвижного элемента, взаимодействующего с подвижными, подчеркивает важность роли, которую в морфогенезе могут играть клеточные рецепторы, внутриклеточные сигнальные пути и другие элементы, связанные с неподвижными клетками, которые, как правило, игнорируются в математических моделях.

Подробнее об исследовании наших сотрудников можно будет прочесть в статье, на данный момент находящейся на этапе рецензирования в одном из ведущих физических журналов мира.

Математическое моделирование поможет победить рак

Из-за онкологических заболеваний ежегодно умирает около десяти миллионов человек. Разработка эффективных методов лечения рака является для современной медицины важнейшей, но крайне трудной задачей, из-за сложности и невероятного разнообразия злокачественных опухолей. Мы часто слышим в новостях об открытии новых методов лечения рака, но каждый из них слабо доступен широким массам из-за своей дороговизны, и кроме того, каждый из них направлен лишь на узкий круг онкологических заболеваний и имеет ограниченную эффективность. К примеру, успех нового метода из области иммунотерапии, авторам которого в прошлом году была присуждена Нобелевская премия, заключается в значительном уменьшении объема опухолей (не всегда означающем полное выздоровление) лишь у примерно трети пациентов с меланомой и раком почки.

Это означает, что классические методы лечения – такие, как химиотерапия и радиотерапия – будут востребованы еще долгое время. Поэтому важную роль в онкологии играет поиск комбинаций классических видов терапии с высокой итоговой противоопухолевой эффективностью, решающее влияние на которую оказывает расписание введения препаратов или совершения других медицинских действий. Формально для такого поиска требуется проведение колоссального количества клинических испытаний, использующих различные протоколы, для каждого исследуемого набора терапий и для каждого из типов рака. Эта задачу физически невозможно выполнить, более того, она связана с определенными этическими трудностями, так как результат взаимодействия препаратов вполне может и снизить общую эффективность терапии.

Стандартные и перспективные методы лечения онкологических заболеваний.

 

Существенную помощь в решении этой задачи может оказать относительно молодой подход в онкологии – математическое моделирование. Разумеется, оно ни в коем случае не может полностью заменить клинические исследования, но с помощью него можно существенно сузить круг потенциально эффективных схем лечения, требующих экспериментальной проверки. Исследованиями в этой области занимаются сотрудники Центра «Математическое моделирование в биомедицине» Максим Кузнецов и Андрей Колобов. Особое внимание они фокусируют на рассмотрении клинических схем, включающих антиангиогенную терапию, действие которой направлено на прекращение образования новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. В теории такое воздействие должно приводить к ограничению притока питательных веществ к опухоли и замедлять ее рост.

Антиангиогенная терапия относится к классическим методам лечения, а именно – к группе таргетных терапий, цель которых – блокирование действия определенных «молекулярных мишеней», участвующих в росте опухоли. Вместе с этим она является довольно молодой и слабо изученной на практике терапией. Как правило, клинические испытания новых противоопухолевых препаратов сначала проводятся для опухолей высокой степени злокачественности – чтобы проверить лекарства в максимально трудных боевых условиях – и все антиангиогенные препараты оказались весьма малоэффективными для большинства таких опухолей. Но еще до осознания этого факта медицинским сообществом первый антиангиогенный препарат, авастин, получил клиническое одобрение для метастатически активной глиобластомы. И теперь в официальной информации по его назначению отмечено, что его применение в режиме монотерапии не увеличивает продолжительность жизни пациентов, позволяя на практике лишь несколько облегчить симптомы болезни. При этом последующие испытания анитиангиогенных препаратов продемонстрировали их значительную эффективность для доброкачественных опухолей. Такой же вывод относительно эффективности антиангиогенных препаратов для разных типов опухолей был независимо сделан нашими сотрудниками как раз с помощью математического моделирования.

Им удалось получить этот результат благодаря новому подходу к рассмотрению причин роста опухоли. В существующих математических моделях зачастую единственной причиной роста опухоли считается инвазия, т.е., прорастание раковых клеток в окружающую ткань. Этот тип роста характерен для опухолей высокой степени злокачественности. Потому такие опухоли сложно удалить хирургическим путем – оставшиеся клетки зачастую приводят к рецидиву болезни. Наши ученые, кроме этого, учитывают и другую причину – расталкивание окружающих тканей делящимися опухолевыми клетками. Этот тип роста имеет решающее значение для компактных доброкачественных опухолей. В процессе озлокачествления опухоли характер ее роста, как правило, изменяется с компактного на инвазивный, и рост реальной опухоли представляет собой комбинацию этих двух типов. Такой подход позволил нашим ученым мгновенно сделать выводы, на получение которых у медицинского сообщества ушло более десяти лет.

Пример распределения переменных в модели роста раковой опухоли

 

Теперь Максим и Андрей работают над моделированием комбинированного лечения, заключающегося в добавлении антиангиогенной терапии к химио- и радиотерапии. На практике такие методы лечения показывают неоднозначные результаты, так как разные виды противоопухолевой терапии взаимодействуют между собой довольно сложным образом: к примеру, антиангиогенная терапия может не только перекрыть поток питательных веществ к опухоли, но и снизить приток химиотерапевтического препарата. В целях наших ученых – определение ключевых факторов, влияющих на эффективность таких комбинированных лечений и предложение оптимальных клинических схем лечения. Тот факт, что модель уже доказала свою эффективность на деле, позволяет рассчитывать на значительные результаты и в этой задаче.

 

Blood coagulation and thrombosis

Following any tissue and blood vessel injury, excessive blood loss is prevented by activation of hemostatic mechanisms that cause blood plasma to coagulate and platelets to aggregate. This physiological process of clotting performs a vital protective role. However, hemostatic system can also be activated inappropriately leading to blood clot formation within the circulation, a dangerous thrombosis scenario that is the key trigger for heart attacks and strokes. Thromboses and bleedings are the leading cause of death in many diseases and conditions such as atherosclerosis, myocardial infarction, stroke, sepsis, cancer, snakebites, frostbites, burns, surgery, as well as hemophilias and other inherited and acquired diseases.

In order to be able to function appropriately under various life challenging conditions, hemostasis has evolutionary evolved into the exquisitely complex system.  It incorporates two interdependent mechanisms, one mediated by blood cells known as platelets which aggregate at the site of vessel damage (cell hemostasis, or platelet hemostasis), and the second mediated by complex biochemical cascade controlling the formation of a polymer fibrin mesh (coagulation, or plasma hemostasis). Thus, hemostasis function encompasses processes of various physics, biochemistry, and time/space scales: non-Newtonian hydromechanics; fluid-to-gel transformations; cell adhesion and shape change, platelet contraction; intricate complex intra- and extra-cellular biochemical reaction networks. All together they possess complex spatiotemporal response dynamics. To study these problems, we apply comprehensive theoretical and computational methods and approaches.

Thrombin generation

The primary function of the coagulation system is the termination of bleeding caused by vessel wall damage. This is achieved by covering the injured site with a fibrin clot that appears at the final stage of a complex proteolytic enzymatic cascade where activated clotting factors act as catalysts for activation of others [53,54]. The key enzyme of this coagulation cascade is thrombin (Fig.1), it uniquely catalyses the conversion of fibrinogen to fibrin as well as playing a crucial role in controlling the kinetics of clot formation [53,55,56]. Thrombin formation can be launched by tissue damage that ruptures the endothelium exposing tissue factor to blood flow (this is called the extrinsic pathway), or by contact with a foreign substance where activation of factor XII triggers activation of factor XI (this is called theintrinsic pathway) [54,57,58]. Both pathways lead to the activation of factor X that contributes to the conversion of prothrombin to thrombin [54]. Once thrombin concentration reaches a threshold value, further prothrombin activation takes place due to positive feedback loops within the coagulation cascade [54,57,40].

There are numerous works devoted to modeling the coagulation cascade under different simplifying assumptions, these are necessary since the complete reaction scheme is complex and not completely known, especially if platelets are involved. In vitro coagulation kinetics through the extrinsic pathway were modeled in [59–63]and through the intrinsic pathway in [64–67]. All of these models exclude platelets, their influence being taken into account in [68–71]. In vivo coagulation kinetics is studied in [72–77]. These models all vary in the number of reactions (from 12 to 93), concentrations (from 6 to 92) and parameters (from 16 to 48) included, reflecting the simplifying assumptions underpinning their construction.

 

Clot growth as a reaction-diffusion wave

Having investigated the coagulation cascade utilizingordinary differential equations we now increase complexity by taking into account the diffusion of blood factors in plasma. The resulting reaction–diffusion system describes clot growth and emits travelingwave solutions. The concept of clot growth as a reaction–diffusion wave was introduced in the 1990s [84,81,66]starting an intensive investigation of wave dynamics and properties [82,85–88]. The main questions here are the determination of the conditions of wave initiation, the speed of its propagation and the mechanisms of its arrest. From a physiological point of view these determine the clot size and differentiate normal, hemophilic and thrombotic plasma. In particular, low wave speed is specific for hemophilic patients while large wave speed can result in thrombosis.

 

Blood coagulation in flow

Increasing the complexity of the model we now introduce blood flow, excluding the influence of blood cells, which will be considered in the following sections. Blood flow brings inactive blood factors, such as prothrombin or fibrinogen to the clot and removes active factors, including thrombin, from the clot. Conditions of clot initiation in flow and the distributions of blood factors during clot growth are studied in several works [97–101]and include comparisons with experiments undertaken in flow chambers [102,103]. Coagulation with non-Newtonian flow is studied in [104–106].

 

* Text, figures and references are taken from [1]

 

Blood coagulation with platelets (in images)

Platelet motion near the wall (courtesy A. Belyaev)

                  (from [7])

Platelet aggregation (courtesy A. Belyaev)

 

Hemostasis and thrombosis in aneurysms and complex geometries

If the walls of the blood vessels are damaged after trauma, inflammation or rupture of the arteriosclerotic plaque, the process of thrombus formation starts. Normally, this phenomenon, called hemostasis, is designed to stop bleeding and is a protective mechanism. However, in some cases, this mechanism fails, the result can be a blockage of the blood vessels by a severed thrombus and other life-threatening conditions, for example, heart attacks and strokes. Not all mechanisms of regulation of thrombosis have been well-studied due to the biophysical complexity of the process, but it has been established that the geometry of the vessels and the hydrodynamic properties of the blood flow can play a role in the growth of thrombus. However, the structure of the microvascular bed is specific for each individual patient. The doctors are faced with the task of identifying the risks associated with safety, or a dangerous thrombus. The creation of a numerical personalized model of thrombus growth in each case would help in making these decisions in the treatment and prevention of thrombosis. The goal of this project is to create and verify a predictive three-dimensional computer model of thrombus growth in arterioles and venules for personalized medicine. The project proposes a combination of technologies of modern highly effective numerical methods for modeling blood mechanics (hemodynamics) with a systemic biophysical model of blood coagulation and aggregation of blood platelets. A combined model of biochemical plasma clotting reactions with a three-dimensional hemodynamic model is planned for the first time. Verification of the method will be based on comparable results in the available in the literature experimental material on the growth of thrombus in vivo. With the help of numerical models, depending on the geometry of the vessels, the size and shape in each of the levels: growth and severance of thrombus in the arterioles, growth of thrombus in stagnant areas (in aneurysms), the formation of a hemostatic plug in the open wound.

 

Publications

  1. Belyaev, A.V., Dunster, J.L., Gibbins, J.M., Panteleev, M.A., Volpert, V. Modeling thrombosis in silico: Frontiers, challenges, unresolved problems and milestones. Physics of LifeReviews, 2018, v. 26-27, pp. 57-95.
  2. A. Bouchnita, T. Galochkina, P. Kurbatova, P. Nony, V. Volpert. Conditions of microvessel occlusion for blood coagulation in flow. International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, 2017, e2850.
  3. A. Bouchnita, K. Bouzaachane, T. Galochkina, P. Kurbatova, P. Nony, V. Volpert. An individualized blood coagulation model to predict INR therapeutic range during warfarin treatment. Math. Model, Nat. Phenom, 11 (2016), no. 6, 28-44.
  4. A. Bouchnita, T. Galochkina, V. Volpert. Influence of antithrombin on the regimes of blood coagulation: insights from the mathematical model. Acta Biotheoretica, 64 (2016), 64, no.4, 327-342.
  5. T. Galochkina, H. Ouzzane, A. Bouchnita, V. Volpert. Traveling wave solutions in the mathematical model of blood coagulation. Applicable Analysis, 96 (2017), no. 16, 2891-2905.
  6. A. Bouchnita, A. Tosenberger, V. Volpert. On the regimes of blood coagulation. Applied Mathematics Letters, 51 (2016) 7479.
  7. A Tosenberger, F Ataullakhanov, N Bessonov, M Panteleev, A Tokarev, V Volpert. Modelling of platelet-fibrin clot formation in flow with a DPD-PDE method. Journal of Math. Biology, 72 (2016), no. 3, 649-681.
  8. A. Tosenberger, N. Bessonov, V. Volpert. Influence of Fibrinogen Deficiency on ClotFormation in Flow by Hybrid Model. Math. Model. Nat. Phenom., 10 (2015) No. 1, 36-47.
  9. A. Tosenberger, F. Ataullakhanov, N. Bessonov, M. Panteleev, A. Tokarev, V. Volpert. Modelling of thrombus growth in flow with a DPD-PDE method. Journal of Theoretical Biology, 337 (2013), 30-41.
  10. A. Tosenberger, F. Ataullakhanov, N. Bessonov, M. Panteleev, A. Tokarev, V. Volpert. Modelling of thrombus growth and growth stop in flow by the method of dissipative particle dynamics. Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling" 2012, Vol. 27, No. 5, 507-522.
  11. A. Tokarev, I. Sirakov, G. Panasenko, V. Volpert, E. Shnol, A. Butylin, and F. Ataullakhanov. Continuous Mathematical Model of Platelet Thrombus Formation in Blood Flow. Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2012, Vol. 27, No. 2, pp.192-212.
  12. A.A. Tokarev, Yu.V. Krasotkina, M.V. Ovanesov, M.A. Panteleev, M.A. Azhigirova, V.A. Volpert, F.I. Ataullakhanov, A.A. Butilin. Spatial dynamics of contact-activated fibrin clot formation in vitro and in silico in haemophilia B: effects of severity and Ahemphil B treatment. Math. Model. Nat. Phenom , 1 (2006), No. 2, 124-137.
  13. A.V. Belyaev. Catching platelets from the bloodflow: the role of the conformation of von Willebrand factor. Math. Model. Nat. Phenom., 2018, 13 (5): 44.
  14. A.V. Belyaev. Long ligands reinforce biological adhesion under shear flow. Phys.Rev.E, 97 (4): 042407 (2018).
  15. Belyaev A.V., Dunster J.L., Gibbins J.M., Panteleev M.A., Volpert V. Advancing research on blood coagulation and thrombosis. Physics of Life Reviews, 2018, v.26-27, pp. 116-119.
  16. A.V.Belyaev. Hydrodynamic repulsion of spheroidal microparticles from micro-rough surfaces. PLoS ONE, 2017, 12(8), e0183093.
  17. A.V.Belyaev, M.A.Panteleev and F.I. Ataullakhanov, Threshold of Microvascular Occlusion: Injury Size Defines the Thrombosis Scenario. Biophysical Journal, 2015, v. 109, pp. 450-456 (2015).
  18. A. Tokarev, N. Ratto, V. Volpert. Mathematical modeling of thrombin generation and wave propagation: from simple to complex models and backwards. Proceedings of the BIOMAT International Symposium on Mathematical and Computational Biology, 2018.

 

Mathematical modelling of atherosclerosis

 

High plasma concentration of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is one of the principal risk factors for atherosclerosis. Its mechanism can be sketched as follows: the process of atherosclerosis begins when LDLs penetrate into the intima of the arterial wall where they are oxidized. Oxidized LDL (ox-LDL) in the intima is considered by the immune system as a dangerous substance, hence an immune response is launched: chemoattractants (which mediate the adhesion of the monocytes to the endothelium and the penetration of the monocytes through the endothelium) are released and endothelial cells are activated so that monocytes circulating in the blood adhere to the endothelium and then they penetrate to the arterial intima. Once in the intima, these monocytes are converted into macrophages.

 

The macrophages phagocytose the ox-LDL but this eventually transform them into foam cells (lipid-laden cells) which in turn have to be removed by the immune system. In the same time, they set up a chronic inflammatory reaction (auto-amplification phenomenon): they secrete pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-1) which increase endothelial cells activation, promote the recruitment of new monocytes and support the production of new pro-inflammatory cytokines.

 

(from [2])

 

This auto-amplification phenomenon is compensated by an anti-inflammatory phenomenon mediated by the anti-inflammatory cytokines (IL-10) which inhibit the production of pro-inflammatory cytokines (biochemical anti-inflammation). Next, the inflammation process involves the proliferation and the migration of smooth muscle cells to create a fibrous cap over the lipid deposit which isolates this deposit center from the blood flow (mechanical anti-inflammation).

This mechanical inhibition of the inflammation may become a part of the disease process. Indeed, the fibrous cap changes the geometry of the vasculature and modifies the blood flow. The interaction between the flow and the cap may lead to a thrombus, or to the degradation and rupture of the plaque liberating dangerous solid parts in the flow. At low LDL concentrations the auto-amplification phenomenon does not set up and no chronic inflammatory reaction occurs. At intermediate concentrations a perturbation of the non-inflammatory state may lead to the chronic inflammation, but it has to overcome a threshold for that. Otherwise the system returns to the disease-free state. At large LDL concentrations, even a small perturbation of the non-inflammatory state leads to the chronic inflammatory reaction.

 

Fig. 2. Chronic inflammation in the blood vessel wall propagates as a reaction-diffusion wave (from [4]).


Fig. 3. Cellular automata modelling of atherosclerosis (from [6]).

Publications

  1. N. Apreutesei, V. Volpert. Travelling waves for reaction-diffusion problems with nonlinear boundary conditions. Application to a model of atherosclerosis. Pure and Applied Funct. Analysis, Volume 3, Number 1, 43-56, 2018.
  2. N. El Khatib, S. Genieys, B. Kazmierczak, V. Volpert. Reaction-Diffusion Model of Atherosclerosis Development. J. Math. Biol., 65 (2012), no. 2, 349-374.
  3. N. El Khatib, S. Genieys, A. M. Zine, V. Volpert. Non-Newtonian effects in a fluid-structure interaction model for atherosclerosis, Journal Techn. Physics, 50 (2009), No. 1, 3-12.
  4. N. El Khatib, S. Genieys, B. Kazmierczak, V. Volpert. Mathematical modelling of atherosclerosis as an inflammatory disease Phil. Trans. R. Soc. A December 13, 2009 367:4877- 4886.
  5. N. El Khatib, S. Genieys, V. Volpert. Atherosclerosis initiation modeled as an inflammatory process. MMNP, 2007, No. 2, 126-141.
  6. R.N. Postona, D.R.M. Poston. Typical atherosclerotic plaque morphology produced in silico by an atherogenesis model based on self-perpetuating propagating macrophage recruitment. Math. Model. Nat. Phenom, Vol. 2, No. 2, 2007, pp. 142-149.

 

Heart modelling

Introduction

Detailed multiscale models of the heart within cardiovascular systems could be very useful in a diagnosis and treatment of heart diseases. The models of that type combine the descriptions of the electromechanics of a cardiac cell, myocardium tissue, heart geometry and vascular bed. Such models could include patient-specific approximation of the heart geometry and orientation of muscle fibres allowing numerical investigation of the effects of local dysfunctions of myocardium mechanics or electromechanics along with accompanying remodelling of the ventricular and atrial walls.

 

Our study

In our study we have developed a new model of myocardium mechanics that set relationships between macroscopic muscle stress and strain and the variables that specified the states of the contractile and regulatory proteins at the level of a single cell. Being set by a system of ordinary differential equations, this model reproduce a large set of uniaxial experiments performed on single skeletal and cardiac muscle fibres, including such important effects as length-dependent activation of the muscle and load-dependent relaxation. A new lumped parameter model was developed to describe other heart chambers and the vascular bed. The cell model was applied to an axisymmetric approximation of the left ventricle of the heart; along with a new lumped parameter model of the CVS, it was used for the simulation of the heart performance at different conditions.

 

Results

The results of the simulation of a hear-beat with model parameters corresponding to a healthy human heart showed agreement of the main haemodynamic variables with clinical data, including end-systolic and end-diastolic values of the pressure and volumes of the heart chambers, ventricular and atrial stroke volumes and ejection fractions. Not only radial and axial strains of the whole axisymmetric left ventricle, but also some local strains in different regions of ventricular wall agreed with observations. The effects of some arrhythmias and the stenosis and insufficiency of the aortic and mitral valves on the haemodynamic variables were simulated. In particular, we observed a decrease in the ventricular stroke volume in the cases of asynchronous contraction of the atria and ventricles. The severity of this dysfunction increased in the simulation of a heart-beat at physical exercises, when a heart beat rate increased. We have performed systematic numerical investigation of the stenosis and regurgitation of the aortic and mitral valves and have compared the characteristic variables of such simulations with medical guides for the classification of severity of the examined pathologies. The comparison have shown a good quantitative agreement of our results and the data from the classification guides.

 

Our current research is focused on the development of a 3D model of the heart including a complete electromechanical model of the myocardium within the cardiovascular system. Such model could be used for the investigation of effects of local heart tissue electromechanical disorders on the heart performance in medical practice. With further development, the model could be used for a decision making in surgery.

 Записи прошедших семинаров: на Google Drive.

Ссылка для подключения к семинарам: подключиться к трансляции.


22.10.2020  [Общий семинар, 16:30, online] Т.М. Гамилов. "Использование синтетических баз данных для подбора параметров моделей гемодинамики".

Abstract

Close

На данный момент существует большое количество моделей кровотока, позволяющих прогнозировать воздействие различных сосудистых патологий на гемодинамические параметры. Одной из проблем внедрения этих моделей в клиническую практику является их способность подстраиваться под определённого пациента. Для настройки модели требуется определённый набор данных, измерить которые напрямую обычно невозможно или крайне затратно. Для подбора этих параметров предлагается использовать синтетическую базу данных. Эта база данных сгенерирована с помощью квазиодномерной модели кровотока и включает в себя 4374 виртуальных пациента. Подбор нужных параметров обеспечивается за счет обученной нейронной сети, обеспечивающей связь между легкодоступными (возраст, ЧСС, артериальное давление и т. д.) и труднодоступными параметрами (скорость пульсовой волны в аорте).

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

15.10.2020  [Общий семинар, 16:30, online] Р.М. Третьякова. "Фильтрация жидкости в однородной среде со смешанным граничным условием".

Abstract

Close

Рассматривается трехмерная задача фильтрации вязкой жидкости в области, содержащей однородную пористую среду. Фильтрация описывается законом Дарси-Бринкмана. Граница среды разделена на три части: с условием непротекания, с условием на поток вектора скорости, или с условием на давление. Методом теории потенциала строится интегральное представление для скорости и давления жидкости. Формулируется система интегральных уравнений, удовлетворяющая граничным условиям. Уравнения решаются численно методом кусочно-постоянных аппроксимаций и коллокаций. Численная схема тестируется на задачах с разными граничными условиями. Исследуется также влияние вязкости на течение. Тестирование демонстрирует высокую точность численного метода.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

01.10.2020  [Общий семинар, 16:30, online] В.Н. Гурьянова. "Современные методы классификации одноканальных электрокардиограмм", часть 2.

Abstract

Close

На текущий момент существуют мобильные устройства, которые могут считывать одноканальную ЭКГ в домашних условиях. Эти устройства могут быть использованы для предварительного скрининга различных заболеваний. В данном докладе будет рассказано о различных методах, которые позволяют классифицировать одноканальные мобильные ЭКГ с достаточно высоким качеством. Многие из этих методов и улучшений к ним были предложены впервые автором доклада. В докладе выделены достоинства и недостатки предложенных методов. Стоит отметить, что все рассмотренные методы могут быть обобщены для работы с традиционными ЭКГ.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация: скачать.

24.09.2020  [Общий семинар, 16:30, online] М.Б. Кузнецов. "Детерминированный хаос".

Abstract

Close

Одним из самых значительных научных открытий последних десятилетий является открытие детерминированного хаоса в динамических системах. Суть этого открытия состоит в том, что полностью детерминированная динамическая система при отсутствии любых случайных воздействий на неё может вести себя непредсказуемым образом. Но у этой непредсказуемости при более внимательном рассмотрении удается найти ряд закономерностей в поведении системы, что отличает данное явление от классических случайных процессов. Подобные режимы наблюдаются в очень многих динамических системах, которые рассматриваются в математике, физике, химии, биологии, медицине, экономике и других областях.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация: скачать.

[ПЕРЕНЕСЁН НА 01.10.2020] 17.09.2020  [Общий семинар, 16:30, online] В.Н. Гурьянова. "Современные методы классификации одноканальных электрокардиограмм", часть 2.

Abstract

Close

На текущий момент существуют мобильные устройства, которые могут считывать одноканальную ЭКГ в домашних условиях. Эти устройства могут быть использованы для предварительного скрининга различных заболеваний. В данном докладе будет рассказано о различных методах, которые позволяют классифицировать одноканальные мобильные ЭКГ с достаточно высоким качеством. Многие из этих методов и улучшений к ним были предложены впервые автором доклада. В докладе выделены достоинства и недостатки предложенных методов. Стоит отметить, что все рассмотренные методы могут быть обобщены для работы с традиционными ЭКГ.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

23.07.2020  [Общий семинар, 16:30, online] В.Н. Гурьянова. "Современные методы классификации одноканальных электрокардиограмм".

Abstract

Close

На текущий момент существуют мобильные устройства, которые могут считывать одноканальную ЭКГ в домашних условиях. Эти устройства могут быть использованы для предварительного скрининга различных заболеваний. В данном докладе будет рассказано о различных методах, которые позволяют классифицировать одноканальные мобильные ЭКГ с достаточно высоким качеством. Многие из этих методов и улучшений к ним были предложены впервые автором доклада. В докладе выделены достоинства и недостатки предложенных методов. Стоит отметить, что все рассмотренные методы могут быть обобщены для работы с традиционными ЭКГ.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

09.07.2020  [Общий семинар, 16:30, online] А.П. Чупахин. "Исследование гемодинамики головного мозга на основе интраоперационного мониторинга и математических моделей сложных сред", часть 2 (соавторы: А.А. Черевко, А.К. Хе, Д.В. Паршин).

Abstract

Close

Мы расскажем о наших мультидисциплинарных исследованиях жидких сред и тканей мозга: интраоперационный мониторинг кровотока, лабораторное и клиническое моделирование течений крови и тканей мозга, математическое и компьютерное моделирование потоков и тканей в мозге

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

02.07.2020  [Общий семинар, 16:30, online] А.П. Чупахин. "Исследование гемодинамики головного мозга на основе интраоперационного мониторинга и математических моделей сложных сред" (соавторы: А.А. Черевко, А.К. Хе, Д.В. Паршин).

Abstract

Close

Мы расскажем о наших мультидисциплинарных исследованиях жидких сред и тканей мозга: интраоперационный мониторинг кровотока, лабораторное и клиническое моделирование течений крови и тканей мозга, математическое и компьютерное моделирование потоков и тканей в мозге

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

18.06.2020  [Общий семинар, 16:30, online] А.В. Беляев. "Компьютерное моделирование механохимической роли фактора Виллебранда в первичном гемостазе".

Abstract

Close

На первой стадии гемостатических и тромботических процессов в артериях и микрососудах тромбоциты прикрепляются к поврежденной поверхности с помощью белка плазмы крови - фактора фон Виллебранда (VWF). Эта начальная агрегация тромбоцитов обеспечивает основу для дальнейшего роста тромба, биохимических реакций свертывания плазмы крови и остановки кровотечения.  В настоящей работе использован принцип многомасштабного моделирования для проверки ряда гипотез относительно взаимосвязи механо-химических свойств VWF и его иерархической молекулярной структуры. Разработан комплекс компьютерных моделей, описывающих динамику мультимеров VWF в гидродинамическом потоке вязкой жидкости с помощью комбинации метода молекулярной динамики и метода решеточных уравнений Больцмана. Было показано, что важнейшим параметром, определяющим поведение модели, является контурная длина мультимера: чем больше димеров в составе макромолекулы, тем при меньших сдвиговых напряжениях активируется адгезия VWF к тромбоцитам. Также показано, что для активации прикрепленного к стенке белка требуется значительно меньшее напряжение сдвига (меньшая скорость потока крови), чем для свободного. Работа выполнена при поддержке РФФИ (19-02-00480 , 19-31-70002), РНФ (17-71-10150) и программы 5-100 (РУДН).

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

11.06.2020  [Общий семинар, 16:30, online] В.А. Вольперт. "Развитие вирусной инфекции с учетом пространственного распределения и распределения вируса по генотипу (продолжение)".

Abstract

Close

Мы рассмотрим модель, описывающую распространение вирусной инфекции в ткани организма с учетом распределения вируса по генотипу. Будет показано, как распределение генотипа вируса, исходная вирусная нагрузка, сила иммунного ответа и наличие иммунитета определяют выбор между легкой и тяжелой формой инфекции.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

04.06.2020  [Общий семинар, 16:30, online] В.А. Вольперт. "Развитие вирусной инфекции с учетом пространственного распределения и распределения вируса по генотипу".

Abstract

Close

Мы рассмотрим модель, описывающую распространение вирусной инфекции в ткани организма с учетом распределения вируса по генотипу. Будет показано, как распределение генотипа вируса, исходная вирусная нагрузка, сила иммунного ответа и наличие иммунитета определяют выбор между легкой и тяжелой формой инфекции.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: доклада: скачать.

21.05.2020  [Общий семинар, 16:30, online] С.И. Мухин. "Моделирование особенностей кровотока при портальной гипертензии".

Abstract

Close

Ряд заболеваний печени  сопровождается затруднением венозного кровотока и повышением давления в системе воротной вены, что несет риск развития опасных для жизни осложнений.

Данный цикл исследований направлен на изучение принципиальных особенностей перераспределения кровотока при таком заболевании методами математического моделирования. Рассматривается квазиодномерная математическая модель кровотока в замкнутой  сердечно-сосудистой системе с детализированной системой кровообращения печени. Приведены результаты численных экспериментов исследования кровотока в норме, при различных степенях утраты функционального объема паренхимы печени, как  с учётом взаимного влияния кровотока через другие внутренние органы, так и при типичных хирургических вмешательствах.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

14.05.2020  [Общий семинар, 16:30, online] Н.П. Аносова. "Нейронные сети как математические модели и их использование".

Abstract

Close

В настоящее время большой интерес вызывает такой математический инструмент, как нейронные сети. Поскольку в последнее время значительно выросла мощность вычислительных ресурсов, применение нейронных сетей теперь возможно для решения очень сложных и трудно формализуемых задач. К таким задачам, в частности, относятся: распознавание образов, классификация, аппроксимация сложных функций, машинный перевод. В докладе будет рассмотрено, для каких задач применяются нейронные сети, какие существуют типы сетей и пути дальнейшего развития, в частности, рекуррентные сети.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

23.04.2020  [Общий семинар, 16:30, online] С.С. Симаков. "Мат. мод. сердечно-сосудистой системы и приложение к мед. задачам".

Abstract

Close

В докладе рассматриваются одномерная модель гемодинамики в крупных сосудах и пространственно осреднённая модель сердца. Обсуждаются основные физические и физиологические принципы построения этих моделей. Проводится обзор и сравнение существующих современных подходов. Рассматриваются прикладные задачи, связанные с анализом кровотока в организме человека до и после проведения операций на сосудах с целью удаления стенозов.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Презентация доклада: скачать.

23.04.2020  [Аспирантский семинар, 15:00, online]  В.А. Вольперт. "Эпидемия коронавируса: текущее состояние и моделирование".

16.04.2020  [Общий семинар, 15:00, online] Я.М. Карандашев. "Моделирование моноантиангиогенной терапии солидных опухолей с различными типами роста".

Abstract

Close

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

09.04.2020  [Общий семинар, 16:30, online] Я.М. Карандашев. "Нейросети: архитектуры и возможности глубокого обучения".

Abstract

Close

В докладе будет рассказано, что такое нейронные сети, какие алгоритмы лежат в основе обучения нейронных сетей, какие современные фреймворки используются для реализации нейросетей, сколько данных нужно для обучения, как и в каких сферах с ними работают. Большое внимание будет уделено различным архитектурам глубокого обучения, таким как: обычные многослойные персептроны, конволюционные нейросети, GAN-ы, автоенкодеры, рекуррентные нейросети и др. Наконец, вкратце будут изложены перспективные возможности применения нейросетей в ближайшем будущем.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

Материалы семинара доступны по ссылке: материалы.

09.04.2020  [Аспирантский семинар, 15:00, online]  Ф.А. Сёмин. "Персонализированное моделирование сердечной функции: проблемы и методы".

02.04.2020  [Общий семинар, 16:30, online] Р.С. Савинков. "Сеть фибробластных ретикулярных клеток в лимфатическом узле. Формирование, функции и свойства".

Abstract

Close

Аннотация. В докладе будут затронуты вопросы формирования сети в Т-клеточной зоне лимфатического узла, рассмотрены свойства и функции, выполняемые клетками сети. Будут затронуты процессы, происходящие с сетью при ВИЧ-инфекции и их влияние на дальнейшее развитие иммунного процесса.

Ссылка для подключения: подключиться к трансляции.

12.03.2020  [Общий семинар, 16:30, ауд. 558] Ф.А. Сёмин. "Электромеханическая модель сердечной ткани с механо-электрической обратной связью".

Abstract

Close

Многие заболевания сердца сопряжены с аритмиями различной природы. Часто аритмии могут быть инициированы нарушениями не только проводящих свойств сердечной мышцы, миокарда, в стенке камер сердца, но и локальными нарушениями его механических характеристик. Экспериментальные данные и данные клинической практики демонстрируют наличие сложных взаимосвязей процессов электрической активации миокарда и его механического сокращения. Совокупность механизмов, при помощи которых, электрическая активация мышцы вызывает её сокращение, называют электромеханическим сопряжением. Помимо такого прямого влияния электрических процессов на механику существуют обратные механо-электрические связи: влияние напряжённо-деформированного состояния миокарда на скорость распространения волны электрического возбуждения. К этим обратным связям относятся как косвенные зависимости, через влияние деформаций клетки миокарда, кардиомиоцита, на кинетику внутриклеточных ионных кальциевых токов, так и прямое влияние макроскопических деформаций на проводящие свойства ткани сердечной мышцы.

  Для более глубокого понимания причин возникновения и условий существования аритмий, а также для построения точных персонифицированных моделей, которые возможно было бы применить в медицинской практике, необходима детальная модель электромеханики миокарда. Такая модель должна учитывать упомянутые выше взаимосвязи процессов различной природы, и, по возможности, обладать простотой с вычислительной точки зрения. В докладе представлен прототип электромеханической модели миокарда, в которой описание электрической активации сердечной мышцы простой моделью Алиева-Панфилова сопряжено с новой моделью механики миокарда, разработанной коллективом автора доклада. Показаны результаты моделирования возникновения и распространения спиральных волн потенциала действия в деформируемом миокарде. Продемонстрированы эффекты учёта в модели механо-электрической обратной связи, введённые на уровнях клетки и ткани.

06.02.2020  [Аспирантский семинар, 15:00, ауд. 480]  Р.С. Савинков. "Алгоритмы построения сетей фибробластных ретикулярных клеток".

Abstract

Close

Cеть фибробластных ретикулярных клеток (фрк) - достаточно сложная, с точки зрения формирования, структура. Поэтому, чтобы наилучшим образом воспроизвести её топологию, были проведены эксперименты с различными алгоритмами её формирования, в поисках наилучшего варианта. В докладе будут описаны как самый простой метод, так и более сложные вариации, включающие в себя нестационарное построение, учитывающее протяжённость формирования структуры во времени.

05.03.2020  [Общий семинар, 16:30, ауд. 550] В.А. Вольперт. "Модели нейронного поля и стимуляция мозга".

Abstract

Close

В докладе будут обсуждаться модели нейронного поля и распространение волн
электрического потенциала в коре головного мозга.

27.02.2020  [Открытый семинар, 16:30]  И.Л. Куценко. "Реляционные базы данных. Язык запросов SQL."

Abstract

Close

Доклад посвящен процессу разработки реляционной модели баз данных, посредством возможности использования языка SQL (Structured Query Language, язык структурированных запросов). А также ознакомлению с многомерными базами данных — OLAP технологиями (Online Analytical Processing), которые, в сравнении с реляционными базами данных, позволяют осуществлять прогнозирование данных, применяя разработку данных.

06.02.2020  [Аспирантский семинар, 15:00]  Кристина Леон. "Математическая модель сосуществования вирусов в пространстве генотипов".

16.05.2019     В.А. Вольперт. "Реакционно-диффузионные волны и их приложения".

Abstract

Close

Различные процессы в химической физике, популяционной динамике и биомедицинских приложениях описываются так называемыми монотонными реакционно-диффузионными системами, характеризующимися применимостью принципа максимума. Эта лекция будет посвящена теории реакционно-диффузионных волн для таких систем и некоторым ее приложениям.

25.04.2019     Ф.А. Сёмин. "Применение модели сердечной мышцы для исследования влияния сократительных и регуляторных характеристик миокарда на производительность сердца".

Abstract

Close

Для изучения сокращения сердца или его отдельных камер разрабатывают и применяют многомасштабные модели. Такие модели объединяют описание механохимических процессов, протекающих на уровне клетки сердечной мышцы, связь напряжений и деформаций миокарда на уровне целого органа и описание сердечно-сосудистой системы. Чтобы результаты моделирования соответствовали реальным процессам, наблюдаемым в медицинской практике, необходимо применение достаточно точной детальной модели сердечной мышцы, которую было бы возможно использовать для исследования того, как влияют различные нарушения свойств мышцы на производительность сердца.

В докладе представлена модель сердечно-сосудистой системы, в которой левый желудочек сердца с осесимметричной аппроксимацией описывали многомасштабной моделью, включающей новую кинетическую модель механики сердечной мышцы. Приведены результаты численных экспериментов с параметрами модели, соответствующими некоторым типам наследственных кардиомиопатий, приводящим к патологическим изменениям в работе сократительных и регуляторных белков сердечной мышцы. Показаны эффекты таких патологий на производительность сердца.

18.04.2019     А.А. Токарев. "Взаимосвязь между скоростью и амплитудой автоволны в модели Грея-Скотта в изолированной системе".

Abstract

Close

Автокаталитические стадии и положительные обратные связи, имеющиеся в различных химических и биологических системах, в пространственно-распределённых условиях могут приводить к способности активации системы распространяться самоподдерживающимся образом – например, в виде автоволны. Основными характеристиками автоволны являются её скорость и амплитуда. В докладе будет рассмотрена одна из простейших автоволновых моделей – модель Грея-Скотта, включающая образование активного реагента из предшественника в реакции с кубической кинетикой и его линейное ингибирование, в изолированной системе. Будет предложен способ аналитической оценки взаимосвязи между скоростью и амплитудой автоволны в этой системе. Данный подход может оказаться полезным при исследовании более сложных моделей активных сред в биохимии, горении и распространении инфекций.

11.04.2019     Н.В. Перцев. "Простейшая компартментная модель динамики ВИЧ-1 инфекции".

Abstract

Close

В докладе представлены результаты моделирования динамики ВИЧ-1 инфекции в рамках одно- и двухкомпартментной модели. Уравнения модели записаны в форме высокоразмерной системы дифференциальных уравнений с запаздыванием.  Приведен подход к моделированию процессов распространения вирусных частиц и клеток различных типов между лимфоузлами с учетом скоростей их перемещения по лимфатическим сосудам. Представлены результаты моделирования процесса распространения частиц на графе из пяти лимфоузлов в рамках стохастической модели с целочисленными переменными.

28.03.2019     Г.Т. Гурия. "Активная коррекция гемостаза на основании ультразвукового мониторинга процессов смены кровью агрегатного состояния".

Abstract

Close

При использовании результатов, полученных с помощью разного рода моделирования, неизбежно встает вопрос об их достоверности. Любая модель в известной степени редуцирует исходное явление за счет выделения “существенного” и отделения “несущественного”. Именно поэтому модели нуждаются в некой внешней оценке корректности, или, иначе говоря, валидации. В области клинических приложений вопросы валидации имеют особую остроту в связи с тем, что от результатов моделирования могут зависеть ятрогенные риски. Особенно рискованной областью при этом является гемостаз, ввиду частоты и тяжести осложнений, связанных с нарушениями в этой системе.
В лаборатории математического моделирования биологических процессов НМИЦ Гематологии Минздрава России, был разработан новый экспериментальный стенд, предоставляющий возможность валидировать некоторые результаты математического моделирования. В его основе лежит замкнутая система трубок, наполненных плазмой крови или же цельной кровью. Благодаря перистальтическому насосу в системе могут создаваться различные режимы течения в широком диапазоне скоростей. Такая конструкция позволила сосредоточиться, прежде всего, на свойствах самой крови, а не сосудов, сердца или иного её окружения.
За агрегатным состоянием текущей крови велось непрерывное наблюдение посредством ультразвукового допплеровского метода. Появление в потоке крови микросгустков фибрина после начала свертывания приводило к значительному, в 5-6 раз, увеличению интенсивности отраженного сигнала. Такой резкий рост легко фиксировался и служил индикатором начала процессов свертывания крови. За счет специально собранного автоматического инжектора стало возможным вводить в систему фибринолитический препарат, растворяющий тромбы, во-первых, каждый раз строго воспроизводимым образом, и, во-вторых, в течение 10 первых секунд после регистрации начала свертывания.
В ходе экспериментов было показано, что фармакологическое воздействие на таких ранних стадиях свертывания может приводить к быстрому и полному растворению формирующихся в потоке тромбов. Образования крупных тромбов, способных перекрыть кровоток, при этом удается избежать. Таким образом, была реализована схема активного контроля работы системы свертывания:  в ответ на ее стремительную запороговую динамику своевременно вводился препарат, запускающий обратные процессы.
Развитый подход может быть использован в текущем виде не только для валидации моделей образования и растворения фибриновых сгустков, но и для испытаний препаратов фибринолитического класса, служащих для растворения тромбов в клинике. С его помощью можно так же сравнивать эффективность уже существующих препаратов и разрабатывать новые протоколы их применения.  В будущем же открываются перспективы для создания нового класса устройств, носимых на теле или же вживляемых, для автоматической коррекции возникающих тромбозов.

14.03.2019     Р.С. Савинков. "Разработка ПО для моделирования индивидуальной клеточной динамики".

Abstract

Close

Иммунные процессы в организме человека продолжают оставаться не до конца изученной область науки. Часть их, например динамику популяций иммунных клеток, исследователи успешно сформулировали в виде систем дифференциальных уравнений (в том числе, с запаздыванием), но такие модели отражали лишь общую тенденцию, упуская детали, связанные с неоднородностью органов, в которых происходят иммунные процессы, а также игнорируя свойства отдельных клеток.

Для некоторых задач, исследователями были разработаны узконаправленные модели, позволившие учитывать динамику клеток в глобальном иммунном процессе, но существенная доля задач математического моделирования в иммунологии всё ещё не может быть исследована с подобной тщательностью. Для частичного решения этой проблемы, было разработано программное обеспечение, позволяющее охватить широкий спектр задач, связанных с моделированием пространственной динамики процессов, происходящих в областях с активными межклеточными взаимодействиями в двумерном и трёхмерном случаях.

Разработанное ПО может быть гибко настроено для моделирования произвольного количества типов клеток с различными вариантами взаимодействия как между клетками, так и взаимодействия клеток с веществами, находящимися в окружающей среде. Решение выполнено на языке С++ с учётом возможности акселерации решения на графических процессорах, что существенно ускоряет любые расчёты, связанные с реакционно-диффузионными процессами внутри расчётной области и может быть применено в операционных системах Linux и Windows.

28.02.2019     А.К. Цатурян. "Механические аспекты кальциевой регуляции мышечного сокращения в норме и при патологии".

Abstract

Close

Сокращение мышц происходит в результате взаимодействия сократительных белков – актина и миозина. В скелетных и сердечной мышце это процесс регулируется ионами Са2+ при участии регуляторных белков – тропонина и тропомиозина. Тропомиозин (Тм) – это суперспиральный белок, образованный двумя параллельными альфа-спиралями. Молекулы  Тм соединяются друг с другом «голова к хвосту», образуя непрерывный тяж, расположенный на поверхности актиновой нити. Тропонин (Тн) присоединяется к этому тяжу и либо удерживает его в состоянии, блокирующем миозин-связывающие участки актина, либо открывает их. Механистическая теория, в которой Тм тяж рассматривается как упругий стержень, находящийся на поверхности нити актина под действием электростатических сил и взаимодействия Тм с миозином и с Тн, который связывается с Са2+ или с актином, позволяет объяснить некоторое важные характеристики кальциевой регуляции сокращения, включая ее высокую кооперативность. Ключевым параметром этой теории является изгибная жесткость Тм, которая, как показывают молекулярно-динамические расчеты и измерения жесткости Тм-актиновых нитей, может изменяться под действием точечных мутаций, в том числе вызывающих миопатии, и пост-трансляционных модификаций.

17.01.2019     И.Б. Коваленко. "Суперкомпьютерное моделирование в биологии и медицине".

Abstract

Close

Будут рассмотрены методы броуновской и молекулярной динамики, широко применяющиеся для компьютерного моделирования биологических молекул и их взаимодействий. Применение этих методов для решения задач биологии и медицины будет показано на примерах взаимодействия белков, изучения свойств белков тубулина и состоящих из них микротрубочек, и взаимодействия молекул антимикробных агентов с клеточными стенками грам-отрицательных бактерий.

20.12.2018     В.А. Вольперт. "Пространственные модели развития инфекции и иммунного ответа (третий семинар тематического цикла)".

Abstract

Close

В этом цикле неформальных лекций мы обсудим соответствующие темы, связанные с работами в центре "Математическое моделирование вбиомедицине". Обсуждение биологических и физиологических предпосылок будет сопровождаться демонстрацией математических моделей, их анализом и симуляциями начиная от простых качественных моделей, вплоть до современного состояния областей и обсуждения их перспектив.

13.12.2018     В.А. Вольперт. "Дарвиновская эволюция: биологические виды, клетки и вирусы (второй семинар тематического цикла)".

Abstract

Close

В этом цикле неформальных лекций мы обсудим соответствующие темы, связанные с работами в центре "Математическое моделирование вбиомедицине". Обсуждение биологических и физиологических предпосылок будет сопровождаться демонстрацией математических моделей, их анализом и симуляциями начиная от простых качественных моделей, вплоть до современного состояния областей и обсуждения их перспектив.

06.12.2018     В.А. Вольперт. "Математическое моделирование сердечно-сосудистых заболеваний (первый семинар тематического цикла)".

Abstract

Close

В этом цикле неформальных лекций мы обсудим соответствующие темы, связанные с работами в центре "Математическое моделирование вбиомедицине". Обсуждение биологических и физиологических предпосылок будет сопровождаться демонстрацией математических моделей, их анализом и симуляциями начиная от простых качественных моделей, вплоть до современного состояния областей и обсуждения их перспектив.

15.11.2018     С.Ю. Коваленко. "Задачи поиска оптимальной терапии в математических моделях глиом".

Abstract

Close

Глиомы составляют около половины первичных опухолей мозга. Обнаружение опухоли сейчас производят методами компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. К сожалению, часто после обнаружения опухоли врачам остаётся мало времени для того, чтобы излечить это заболевание. Существуют различные методы лечения глиом. Это химиотерапия, радиационная терапия и хирургическое вмешательство. Даже при обширном хирургическом удалении ткани за пределами хорошо видимой границы опухоли  происходит регенерация на краю области резекции. К химио- и радиотерапии с течением времени клетки опухоли могут приобретать свойство резистентности. Тем не менее, изучение математических моделей, позволяющих прогнозировать развитие болезни под воздействием лекарства, а также позволяющих выбрать оптимальный режим лечения, является весьма востребованным, поскольку позволяет подобрать наиболее оптимальную стратегию терапии. В рамках этой задачи возникает математическая задача оптимального управления с фазовыми ограничениями.

В докладе будет рассказано о методах решения задач оптимального управления на примере различных математических моделей терапии. А также подробно будет разобрана задача выживаемости, в которой фазовые ограничения очерчивают некоторую область в пространстве показателей состояния пациента. Задача выживаемости состоит в максимизации времени жизни пациента, поиск ведется именно таких стратегий лечения, которые возвращают показатели в исходное положение (и мы видим на графиках периодические траектории).  Периодические траектории говорят о том, что смертельно опасная болезнь переведена в разряд хронических.

01.11.2018     Д.С. Гребенников. "Математические модели подвижности клеток иммунной системы".

Abstract

Close

Развитие специфического клеточного иммунного ответа происходит во вторичных лимфоидных органах, в частности, в лимфатических узлах. Во время инфекции дендритные клетки и макрофаги захватывают чужеродные антигены на периферии и мигрируют в лимфоидные органы для презентирования антигенов на поверхности своей мембраны. Специфические Т-лимфоциты, контактно взаимодействуя с антигенпрезентирующей клеткой (АПК), получают активационные сигналы и дифференцируются в эффекторные клетки, способные уничтожать зараженные клетки. Ввиду малого количества специфических к антигену клеток, Т-клетки должны эффективно сканировать лимфоузел для своевременного обнаружения презентируемых антигенов. Оптимальное перемещение в плотно упакованной пространство неоднородной структуре лимфоузла достигается за счет характерных для иммунных клеток механизмов подвижности.

В докладе будет рассказано о механизмах и имеющихся математических моделях подвижности основных типов иммунных клеток. Движение клеток определяется стохастическими силами внутренней подвижности, регулируемой реорганизацией цитоскелета и мембраны клетки, а также вязкоэластичным взаимодействием с другими клетками среды. Внутренняя подвижность может регулироваться механическими и химическими сигналами от внеклеточного матрикса и хемокинов (контактное ингибирование перемещения, гаптотаксис, хемотаксис). Механизмы подвижности фибробластных клеток позволяют реорганизовывать коллагеновую структуру внеклеточного матрикса и формировать стромальный каркас лимфоузла. Напротив, активная внутренняя подвижность лимфоцитов и дендритных клеток позволяет адаптивно менять свою форму и направление, не меняя структуры внеклеточного матрикса. Благодаря механизмам гаптотаксиса и хемотаксиса, лимфоциты могут направленно перемещаться вдоль стромальной сети к АПК. Стабильный иммунологический синапс между АПК и специфическими лимфоцитами образуется за счет сильных специфических сил межклеточной адгезии по сравнению с неспецифическими. Имеющиеся модели подвижности иммунных клеток варьируются от детального описания механизмов подвижности одной клетки до феноменологического непрерывного описания клеточной среды. Мезомасштабные модели позволяют описать коллективное движение иммунных клеток, воспроизводя при этом ключевые механизмы подвижности.

18.10.2018     Р.С. Савинков. "Построение трёхмерных геометрических моделей элементов лимфатического узла".

Abstract

Close

Одним из широко распространённых методов математического моделирования в иммунологии является использование систем обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнений с запаздыванием. Оба класса моделей обладают несомненными преимуществами, а именно относительной простотой построения системы, проведения численного счета и анализа результатов, что надолго закрепило их в арсенале математиков. Расширением этих классов стали многокомпартментные модели, позволившие проводить расчёты процессов, протекающих в нескольких взаимосвязанных органах. Такие модели позволили относительно точно симулировать процессы, протекающие в неоднородных сообщающихся средах. Логичным развитием такого подхода стали полноценные трёхмерные модели, учитывающие неоднородную внутреннюю структуру отдельных органов и позволяющие проводить оценку распределения веществ внутри них, а также моделировать процессы на уровне отдельных клеток. Для построения таких математических моделей нужно обладать трёхмерными геометрическими реконструкциями исследуемых органов, детализирующими их внутреннюю структуру. Мы создали такую геометрическую модель для лимфатического узла.

04.10.2018     А.А. Полежаев. "Сложные пространственно-временные структуры в биологических и химических системах и механизмы их образования".

Abstract

Close

Явления пространственно-временной самоорганизации наблюдаются в системах различной природы: физических, химических, биологических. Для последних они особенно характерны и наблюдаются на всех уровнях – от внутриклеточного до популяционного. Попытки объяснить эти явления и построить соответствующие модели встречаются со значительными трудностями, особенно это относится к попыткам построения моделей морфогенеза многоклеточных организмов. Химические системы, в которых также экспериментально наблюдаются сложные пространственно-временные режимы, значительно проще по сравнению с биологическими системами как в смысле постановки экспериментов, так и в отношении построения соответствующих моделей. Их изучение, однако, может дать ключ к пониманию механизмов биологической самоорганизации.

В первой части доклада будет кратко рассказано об экспериментальном изучении структур в химических системах и об имеющихся теоретических подходах к объяснению механизмов их возникновения. Некоторые структуры, такие как автоволны и стационарные неоднородные (диссипативные) структуры, уже нашли адекватное объяснение и могут быть описаны относительно простыми математическими моделями, другие же требуют разработки более сложных подходов. На примере трёх экспериментально наблюдаемых структур – сегментированных волн и осциллонов (уединённых автоволновых структур) в двумерной химической среде, а также спиральных и кольцевых волн на фронте распространяющейся реакции (напр., горения) в трёхмерном случае – будет продемонстрировано, что адекватным подходом к моделированию таких систем является построение блочных моделей, отражающих их иерархическую организацию.

27.09.2018     Andreas Meyerhans. "Fundamental decisions in the virus-infected host".

Abstract

Close

After entering a host organism, an infecting virus rapidly expands while the host´s immune system fights back and tries to eliminate the invader. In this dynamic interaction, the first few days are decisive for the outcome. When innate and adaptive immune responses are sufficient to eliminate the invading virus during the primary infection phase, the infection is cleared and the host acquires an adaptive immunity that is usually protective against a subsequent infection with the same virus. However, when a virus infection is overwhelming, the immune system may partly surrender to avoid immunopathology. In this case, the infection becomes chronic. Clinically important examples for both types of infections are Influenza virus infections, and Human Immunodeficiency virus and chronic Hepatitis B and Hepatitis C virus infections, respectively. However, how the shift from acute to a chronic infection is regulated and how the immune response influences virus control, is still poorly understood.

 

To identify the essential features in the virus–immune system´s crosstalk that ultimately decides an infection fate, as well as to understand mechanistic relationships between immune responses and virus control in the chronic infection phase, we used the infection of mice with the non-cytopathic Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV). Time-series transcriptomes from spleens of acute and chronic LCMV-infected mice were analyzed by weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) and related to virus loads and immune responses. We could identify modules of highly connected genes (hub genes) that represent the main biological pathways involved in acute versus persistent infection outcomes. Virus-specific CD8 T cell exhaustion during persistent LCMV infection is followed by an increase of crosspresenting Xcr1+DC in spleen that maintain a low level of cytotoxic effector cells and control virus loads to non-pathogenic levels. Thus, immunotherapeutic strategies to boost Xcr1+DC-dependent T cell responses may present a mean to better control virus loads in chronic virus infections.

 

Reference:

Jordi Argilaguet, Mireia Pedragosa, Anna Esteve-Codina, Graciela Riera, Enric Vidal, Cristina Peligero-Cruz, David Andreu, Tsuneyasu Kaisho, Gennady Bocharov, Burkhard Ludewig, Simon Heath and Andreas Meyerhans. Systems analysis reveals complex biological processes in virus infection fate decisions (submitted).

20.09.2018     Г.А. Бочаров. "Современные подходы к математическому моделированию иммунных процессов".

Abstract

Close

В докладе будет представлен современный подход к построению математических моделей иммунных процессов при инфекционных заболеваниях. В основе этого подхода лежит построение математические моделей различной степени детализации процессов, на основе непрерывных и дискретных описаний. Сопряжение калиброванных моделей для количественного интегративного описания иммунных процессов позволяет учесть фенотипическую гетерогенность клеток, пространственную организацию иммунной системы и иные варианты неоднородности иммунных процессов в организме в норме и при вирусных инфекциях. Существенную роль в построении оптимальных моделей имеет решение обратных задач с использованием экспериментальных и клинических  данных. Путем исследования чувствительности моделей определяются характеристики отклика инфекционных процессов на терапевтические воздействия. Дается биологически содержательная интерпретация результатов моделирования.

13.09.2018     Ф.А. Семин. "Многомасштабное моделирование сердечного сокращения".

Abstract

Close

В настоящее время математические модели сердца вызывают большой интерес различных исследовательских групп и применяются для численного изучения сокращения сердец пациентов. Для описания электромеханики сокращающегося сердца на уровне органа необходимо построение моделей ткани сердечной мышцы (миокарда), которые, в свою очередь, должны включать клеточные модели сокращения и ионных токов. В связи с этим такие модели называют многомасштабными. Механику миокарда принято описывать с помощью подходов механики сплошных сред. При этом необходимо учитывать, что в материале развиваются не только пассивные напряжения в ответ на деформации, но и активные напряжения, вызванные механохимическими процессами, запущенными электрической активацией и системой электромеханического сопряжения. Многие из существующих моделей сердца позволяют включить в постановку задачи детальную геометрическую аппроксимацию сердца пациента и достаточно адекватное распределение ориентации мышечных волокон, а используемые клеточные модели миокарда учитывают большое количество различных ионных токов. В то же время описание механики активного сокращения излишне упрощено, в связи с чем вопрос разработки точной с механической точки зрения модели сердца остаётся открытым.

28.06.2018     М. Кузнецов. "Математическое моделирование роста злокачественной опухоли и антиангиогенной терапии".

21.06.2018     А. Беляев, А. Токарев. "Гемостаз и тромбоз: биологические основы и подходы к моделированию".

Belyaev Alexey  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Bocharov Gennady  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Grebennikov Dmitry  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Kolobov Andrey  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Kovalenko Svetlana  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Kuznetsov Maxim  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
 Leon Cristina  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Polezhaev Andrey  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Savinkov Rostislav This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Syomin Fyodor  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Tokarev Alexey  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Volpert Vitaly  This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.